Современные подходы к лечению инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa с множественной устойчивостью к антимикробным препаратам. Что должен знать практикующий врач

Рост устойчивости к антимикробным препаратам – актуальная проблема во всем мире. Пациенты онкологического профиля относятся к группе риска развития инфекций, вызванных бактериями с множественной устойчивостью к антибиотикам, что связано с частыми обращениями пациентов в стационары для проведения курсов химиотерапии, длительными периодами нейтропении у пациентов онкогематологического профиля и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, а также получением неоднократных курсов антибактериальной терапии, хирургическими вмешательствами и пр.

Цель работы – ознакомить врачей с механизмами устойчивости Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) к антимикробным препаратам, возможностями и ограничениями новых антибиотиков с антисинегнойной активностью и помочь с выбором антибактериальной терапии при инфекциях, вызванных мультирезистентными (multidrug-resistant) P. aeruginosa, и инфекциях, трудно поддающихся лечению в связи с резистентностью (difficult-to-treat resistance) P. aeruginosa.

В статье представлены  обобщенные данные российской онлайн-платформы по изучению резистентности к антимикробным препаратам AMRmap о чувствительности и резистентности P. aeruginosa в России за период 2020–2022 гг. Проанализированы рекомендации по лечению инфекций, вызванных  мультирезистентными P. aeruginosa, а также трудно поддающихся лечению в связи с резистентностью P. aeruginosa, Американского общества по инфекционным заболеваниям (2024 г.), Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (2022 г.) и Российские методические рекомендации по диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами (2024 г.). Рассмотрены возможности преодоления механизмов устойчивости P. aeruginosa у новых β-лактамов и отдельных антибиотиков с антисинегнойной активностью.

1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022;399(10325):629–55. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0

2. Чеботарь И.В., Бочарова Ю.А., Маянский Н.А. Механизмы резистентности Pseudomonas aeruginosa к антибиотикам и их регуляция. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2017;4:308–19.

3. Склеенова Е.Ю., Азизов И.С., Шек Е.А. и др. Pseudomonas aeruginosa в РФ: история одного из наиболее успешных нозокомиальных патогенов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2018;20(3):164–71.

4. Бутранова О.И., Зырянов С.К., Горбачева А.А., Пуцман Г.А. Анализ структуры и показателей антибиотикорезистентности возбудителей инфекций у пациентов в отделениях интенсивной терапии многопрофильного стационара. Качественная клиническая практика 2023(4):4–14. DOI: 10.37489/2588-0519-2023-4-4-14

5. Safaei H.G., Moghim S., Isfahani B.N. et al. Distribution of the strains of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and pandrug-resistant Pseudomonas aeruginosa isolates from burn patients. Adv Biomed Res 2017;6:74. DOI: 10.4103/abr.abr_239_16

6. Организация и проведение микробиологического мониторинга в медицинских организациях. Методические рекомендации МР 3.1.0346-24. Утв. Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 26.04.2024.

7. Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В. и др. AMRmap – система мониторинга антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2021;23(2):198–204. DOI: 10.36488/cmac.2021.2.198-2047

8. Виноградова А.Г., Кузьменков А.Ю. Практическое применение AMRmap: элементы подхода «от общего к частному» на примере Klebsiella pneumoniae. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2019;21(2):181–6. DOI: 10.36488/cmac.2019.2.181-186

9. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Available at: https://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013–508. pdf. Date of access: 17.03.2019.

10. Tamma P.D., Heil E.L., Justo J.A. et al. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Version 4.0. Clin Infect Dis 2024:ciae403. Online ahead of print. DOI: 10.1093/cid/ciae403

11. Kadri S.S., Adjemian J., Lai Y.L. et al. Difficult-to-treat resistance in gram-negative bacteremia at 173 US hospitals: retrospective cohort analysis of prevalence, predictors, and outcome of resistance to all first-line agents. Clin Infect Dis 2018;67(12):1803–14. DOI: 10.1093/cid/ciy378

12. Stover C.K., Pham X.Q., Erwin A.L. et al. Complete genome sequence of Pseudomonas aeruginosa PAO1, an opportunistic pathogen. Nature 2000;406(6799):959–64. DOI: 10.1038/35023079. PMID: 10984043

13. Wu W., Huang J., Xu Z. Antibiotic influx and efflux in Pseudomonas aeruginosa: regulation and therapeutic implications. Microb Biotechnol 2024;17(5):e14487. DOI: 10.1111/1751-7915.14487

14. Skoglund E., Abodakpi H., Rios R. et al. In vivo resistance to ceftolozane/tazobactam in Pseudomonas aeruginosa arising by AmpC- and non-AmpC-mediated pathways. Case Rep Infect Dis 2018;2018:9095203. DOI: 10.1155/2018/9095203

15. Ruedas-López A., Alonso-García I., Lasarte-Monterrubio C. et al. Selection of AmpC β-lactamase variants and metallo-β-lactamases leading to ceftolozane/tazobactam and ceftazidime/avibactam resistance during treatment of MDR/XDR Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2022;66(2):e0206721. DOI: 10.1128/AAC.02067-21

16. Khan A.U., Maryam L., Zarrilli R. Structure, genetics and worldwide spread of New Delhi metallo-β-lactamase (NDM): a threat to public health. BMC Microbiol 2017;17(1):101–12. DOI: 10.1186/s12866-017-1012-8

17. Falcone M., Tiseo G., Antonelli A. et al. Clinical features and outcomes of bloodstream infections caused by New Delhi metallo-β-lactamase-producin Enterobacterales during a regional outbreak. Open Forum Infect Dis 2020;7(2):ofaa011. DOI: 10.1093/ofid/ofaa011

18. Ramsey C., MacGowan A.P. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of aztreonam. J Antimicrob Chemother 2016;71(10):2704–12. DOI: 10.1093/jac/dkw231

19. Эйдельштейн М.В., Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю. и др., исследовательская группа «МАРАФОН». Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН» 2013–2014. Клиничес кая микробиология и антимикробная химиотерапия 2017;19(1):37–41.

20. Bush K., Bradford P.A. Interplay between β-lactamases and new β-lactamase inhibitors. Nat Rev Microbiol 2019;17(5):295–306. DOI: 10.1038/s41579-019-0159-8

21. Mauri C., Maraolo A.E., Di Bella S. et al. The revival of aztreonam in combination with avibactam against metallo-β-lactamaseproducing gram-negatives: a systematic review of in vitro studies and clinical cases. Antibiotics (Basel) 2021;10(8):1012. DOI: 10.3390/antibiotics10081012

22. Karlowsky J.A., Kazmierczak K.M. de Jonge B.L.M. et al. In vitro activity of aztreonam-avibactam against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa isolated by clinical laboratories in 40 countries from 2012 to 2015. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(9):e00472–17. DOI: 10.1128/AAC.00472-17.

23. Livermore D.M., Warner M., Mushtaq S. Activity of MK-7655 combined with imipenem against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2013;68(10):2286–90. DOI: 10.1093/jac/dkt178

24. Heo Y.A. Imipenem/cilastatin/relebactam: a review in gram-negative bacterial infections. Drugs 2021;81(3):377–88. DOI: 10.1007/s40265-021-01471-8

25. Hujer A.M., Bethel C.R., Taracila M.A. et al. Imipenem/relebactam resistance in clinical isolates of extensively drug resistant Pseudomonas aeruginosa: inhibitor-resistant β-lactamases and their increasing importance. Antimicrob Agents Chemother 2022;66(5):e0179021. DOI: 10.1128/aac.01790-21

26. Lee S.Y., Gill C.M., Nicolau D.P.; ERACE-PA Global Study Group. Activity of novel β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations against serine carbapenemase-producing carbapenemresistant Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2023;78(12):2795–800. DOI: 10.1093/jac/dkad225

27. Motsch J., Murta de Oliveira C., Stus V. et al. RESTORE-IMI 1: a multicenter, randomized, double-blind trial comparing efficacy and safety of imipenem/relebactam vs colistin plus imipenem in patients with imipenem-nonsusceptible bacterial infections. Clin Infect Dis. 2020;70(9):1799–808. DOI: 10.1093/cid/ciz530

28. Titov I., Wunderink R.G., Roquilly A. et al. Randomized, double-blind, multicenter trial comparing efficacy and safety of imipenem/cilastatin/ relebactam versus piperacillin/tazobactam in adults with hospitalacquired or ventilator-associated bacterial pneumonia (RESTORE-IMI2 Study). Clin Infect Dis 2021;73(11):e4539–e48. DOI: 10.1093/cid/ciaa803

29. Roberts J.A., Nicolau D.P., Martin-Loeches I. et al. Imipenem/cilastatin/relebactam efficacy, safety and probability of target attainment in adults with hospital-acquired or ventilator-associated bacterial pneumonia among patients with baseline renal impairment, normal renal function, and augmented renal clearance. JAC Antimicrob Resist 2023;5(2):dlad011. DOI: 10.1093/jacamr/dlad011

30. Shields R.K., Stellfox M.E., Kline E.G. et al. Evolution of imipenem-relebactam resistance following treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Clin Infect Dis 2022;75(4):710–4. DOI: 10.1093/cid/ciac097

31. Petty L.A., Henig O., Patel T.S. et al. Overview of meropenem-vaborbactam and newer antimicrobial agents for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Infect Drug Resist 2018;11:1461–72. DOI: 10.2147/IDR.S150447

32. Shoulders B.R., Casapao A.M., Venugopalan V. An update on existing and emerging data for meropenem-vaborbactam. Clin Ther 2020;42(4):692–702. DOI: 10.1016/j.clinthera.2020.01.023

33. López Montesinos I., Montero M., Sorlí L., Horcajada J.P. Ceftolozane-tazobactam: when, how and why using it? Rev Esp Quimioter 2021;34 Suppl 1(Suppl1):35–7. DOI: 10.37201/req/s01.10.2021

34. McCreary E.K., Heil E.L., Tamma P.D. New perspectives on antimicrobial agents: cefiderocol. Antimicrob Agents Chemother 2021;65(8):e0217120. DOI: 10.1128/aac.02171-20

35. Ito A., Sato T., Ota M. et al. In vitro antibacterial properties of cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin, against gramnegative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2017;62(1):e01454–17. DOI: 10.1128/AAC.01454-17

36. Ito A., Nishikawa T., Matsumoto S. et al. Siderophore cephalosporin cefiderocol utilizes ferric iron transporter systems for antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(12):7396–401. DOI: 10.1128/AAC.01405-16

37. Doi, Y. Treatment options for carbapenem-resistant gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2019;69(Suppl 7):S565–75. DOI: 10.1093/cid/ciz830

38. Kayama S., Kawakami S., Kondo K. et al. In vitro activity of cefderocol against carbapenemase-producing and meropenemnon-susceptible Gram-negative bacteria collected in the Japan Antimicrobial Resistant Bacterial Surveillance. J Glob Antimicrob Resist 2024;38:12–20. DOI: 10.1016/j.jgar.2024.05.009

39. Kang D., Kirienko N.V. Interdependence between iron acquisition and biofilm formation in Pseudomonas aeruginosa. J Microbiol 2018;56(7):449–57. DOI: 10.1007/s12275-018-8114-3

40. Pybus C.A., Felder-Scott C., Obuekwe V., Greenberg D.E. Cefiderocol retains antibiofilm activity in multidrug-resistant gram-negative pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2021;65(2):e01194–20. DOI: 10.1128/AAC.01194-20

41. Gomis-Font M.A., Sastre-Femenia M.À. Taltavull B. et al. In vitro dynamics and mechanisms of cefiderocol resistance development in wild-type, mutator and XDR Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2023;78(7):1785–94. DOI: 10.1093/jac/dkad172

42. Del Pozo J.L., Patel R. Ceftobiprole medocaril: a new generation beta-lactam. Drugs Today (Barc) 2008;44(11):801–25. DOI: 10.1358/dot.2008.44.11.1264007

43. El Solh A. Ceftobiprole: a new broad spectrum cephalosporin. Expert Opin Pharmacother 2009;10(10):1675–86. DOI: 10.1517/14656560903048967

44. Abbanat D., Shang W., Amsler K. et al. Evaluation of the in vitro activities of ceftobiprole and comparators in staphylococcal colony or microtitre plate biofilm assays. Int J Antimicrob Agents DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2013.09.013

45. Рачина С.А., Федина Л.В., Стафеев А.Н. и др. Цефтобипрол медокарил: клинико-фармакологическая характеристика и возможности клинического применения. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2024;26(3):302–10. DOI: 10.36488/cmac.2024.3.302-31046

46. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx Дата доступа: 10.06.2024.

47. Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Минздрава России. 2024. Доступно по: https://spulmo.ru/upload/KR-vnebolnichnaya-pnevmoniya-u-vzroslyh-2024.pdf

48. Kresken M., Körber-Irrgang B., Läuffer J. et al. In vitro activities of ceftobiprole combined with amikacin or levofloxacin against Pseudomonas aeruginosa: evidence of a synergistic effect using time-kill methodology. Int J Antimicrob Agents 2011;38(1):70–5. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2011.01.028

49. Козлов Р.С., Азизов И.С., Дехнич А.В. и др. In vitro чувствительность к биапенему и другим карбапенемам клинических изолятов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и представителей порядка Enterobacterales, выделенных у госпитали- зированных пациентов в различных регионах России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(3):280–91. DOI: 10.36488/cmac.2021.3.280-29150

50. Зырянов С.К., Бутранова О.И., Казанова А.М. Фармакокинетика биапенема у пациентов в критических состояниях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2023;25(3):260–5. DOI: 10.36488/cmac.2023.3.260-265

51. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации. Под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко и др. М.: Перо, 2018. 156 с. Доступно по: http://antimicrob.net/wp-content/uploads/skat.pdf

52. Khalili Y., Yekani M., Goli H.R., Memar M.Y. Characterization of carbapenem-resistant but cephalosporin-susceptible Pseudomonas aeruginosa. Acta Microbiol Immunol Hung 2019;66(4):529–40. DOI: 10.1556/030.66.2019.036

53. Campana E.H., Xavier D.E., Petrolini F.V. et al. Carbapenemresistant and cephalosporin-susceptible: a worrisome phenotype among Pseudomonas aeruginosa clinical isolates in Brazil. Braz J Infect Dis 2017;21(1):57–62. DOI: 10.1016/j.bjid.2016.10.008

54. Zeng Z.R., Wang W.P., Huang M. et al. Mechanisms of carbapenem resistance in cephalosporin-susceptible Pseudomonas aeruginosa in China. Diagn Microbiol Infect Dis 2014;78(3):268–70. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.11.014

55. López Montesinos I., Gómez-Zorrilla S., Palacios-Baena Z.R. et al. Aminoglycoside or polymyxin monotherapy for treating complicated urinary tract infections caused by extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa: a propensity score-adjusted and matched cohort study. Infect Dis Ther 2022;11(1):335–50. DOI: 10.1007/s40121-021-00570-z

56. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Tables of breakpoints for interpretation of MICs and zone diameters. Version 15.0, 2025. Available at: https://www.eucast.org

57. Sorlí L., Luque S., Li J. et al. Colistin for the treatment of urinary tract infections caused by extremely drug-resistant Pseudomonas aeruginosa: dose is critical. J Infect 2019;79(3):253–61. DOI: 10.1016/j.jinf.2019.06.011

58. Ito R., Mustapha M.M., Tomich A.D. et al. Widespread fosfomycin resistance in gram-negative bacteria attributable to the chromosomal fosA gene. mBio 2017;8(4):e00749–17. DOI: 10.1128/mBio.00749-17

59. Paul M., Carrara E., Retamar P. et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clin Microbiol Infect 2022;28(4):521–47. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.11.025

60. EUCAST Clinical Breakpoint Tables v. 15.0, valid from 2025-01-01. Available at: https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_15.0_Breakpoint_Tables.pdf

61. Gutiérrez-Gutiérrez B., Salamanca E., de Cueto M. et al.; Investigators from the REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group. A predictive model of mortality in patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Mayo Clin Proc 2016;91(10):1362–71. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.06.024

62. Tamma P.D., Cosgrove S.E., Maragakis L.L. Combination therapy for treatment of infections with gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev 2012;25(3):450–70. DOI: 10.1128/CMR.05041-11

63. Oliota A.F., Penteado S.T., Tonin F.S. et al. Nephrotoxicity prevalence in patients treated with polymyxins: a systematic review with meta-analysis of observational studies. Diagn Microbiol Infect Dis 2019;94(1):41–9. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2018.11.008

64. Vidal L., Gafter-Gvili A., Borok S. et al. Efficacy and safety of aminoglycoside monotherapy: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother 2007;60(2):247–57. DOI: 10.1093/jac/dkm193

65. Сытов А.В., Епифанова Н.Ю., Юхина А.И., Гришенькин И.Ю. Нейротоксичность полимиксина В как проявление серьезной нежелательной реакции с угрозой для жизни: клинический случай. Поддерживающая терапия в онкологии 2024;(1):59–64 DOI: 10.17650/3034-2473- 2024-1-1-59-64

66. Falagas M.E., Kasiakou S.K. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies. Crit Care 2006;10(1):R27. DOI: 10.1186/cc3995

67. Soroudi S., Mousavi G., Jafari F., Elyasi S. Prevention of colistininduced neurotoxicity: a narrative review of preclinical data. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2023;397(6):3709–27. DOI: 10.1007/s00210-023-02884-w

68. Pogue J.M., Kaye K.S., Veve M.P. et al. Ceftolozane/tazobactam vs polymyxin или aminoglycoside-based regimensions for the treatment of drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2020;71(2):304–10. DOI: 10.1093/cid/ciz816

69. Rigatto M.H., Vieira F.J., Antochevis L.C. et al. Polymyxin B in combination with antimicrobials lacking in vitro activity versus polymyxin B in monotherapy in critically ill patients with acinetobacter baumannii or Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2015t;59(10):6575–80. DOI: 10.1128/AAC.00494-15

70. Kaye K.S., Marchaim D., Thamlikitkul V. et al. Results from the OVERCOME Trial: colistin monotherapy versus combination therapy for the treatment of pneumonia or bloodstream infection due to extensively drug resistant Gram-negative bacilli. 31st European congress of clinical microbiology & infectious diseases. European Society of Infectious Disease, Basel, 2021.

71. Paul M., Daikos G.L., Durante-Mangoni E. et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria: an openlabel, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2018;18(4):391–400. DOI: 10.1016/S1473-3099(18)30099-9

72. Белобородов В.Б., Голощапов О.В., Гусаров В.Г. и др. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами (обновление 2024 года). Вестник анестезиологии и реаниматологии 2025;22(2):149–89. DOI: 10.24884/2078-5658-2025-22-2-149-189